大剂量美法仑仍是NDMM预处理标准方案，加入硼替佐米无获益|患者|方案|治疗|移植|HDM|

发布日期：2025-01-03 19:16    点击次数：187

预处理多发性骨髓瘤  大剂量治疗(HDT)后进行自体干细胞移植(ASCT)仍然是适合接受该手术的新诊断多发性骨髓瘤(MM)患者的金标准，而大剂量美法仑（HDM，200 mg/m2)是移植前最常用的预处理方案。HDM的替代方案已经得以探索，然而问题在于，尽管更强烈的预处理方案可能带来更高的CR率，但与HDM联合经常会诱发额外的血液学和非血液学毒性，基本都无法进一步改善生存期。硼替佐米作为经典的蛋白酶体抑制剂，与美法仑在体外和体内具有协同凋亡作用，硼替佐米联合HDM(Bor-HDM)是改善预处理方案疗效的一种有吸引力的方案。预期这种相关性是安全的，无重叠毒性。IFM曾在一项2期研究中报道Bor-HDM预处理方案，发现其耐受性良好，无给药相关死亡或毒性增加，且加入硼替佐米不影响植入；疗效方面，70%的患者达到≥VGPR，至少32%的患者在单次移植后达到CR。上述数据支持本项Murielle Roussel教授牵头的前瞻性、随机3期研究继续探索，本研究基于当前三联诱导和巩固治疗的移植计划，对比了移植后60天、巩固治疗前的≥CR率，并评估了Bor-HDM预处理方案是否优于HDM单药。文章近日发表于《BLOOD》。研究设计本研究为多中心、随机、开放标签3期研究，目的是在新诊断MM患者中，对比移植前预处理方案硼替佐米联合HDM(Bor-HDM)和HDM的疗效和安全性。患者纳入年龄<66岁的症状性新诊断MM患者，符合移植条件且在诱导治疗后疾病无进展。关键非入选标准包括：移植时肌酐清除率≤40 mL/min；血清总胆红素水平≥1.5 ULN和血清天冬氨酸/丙氨酸转氨酶水平≥3.5 ULN；左心室射血分数≤40%和肺弥散量≤50%预测值；≥3级周围神经病变(PNY)或2级伴疼痛；显著的合并症（HIV感染、活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、具有临床意义的心脏疾病、未控制的高血压或糖尿病）；任何其他恶性疾病史。治疗在A组中，硼替佐米1 mg/m2，D-6、-3、+1和+4静脉给药，D-2在30 min内静脉给予200 mg/m2 HDM。B组为D-2天的HDM单药治疗。在D0输注外周血干细胞（最低≥2 x 106 CD34+细胞/kg）。Bor-HDM治疗方案如图1所示。含硼替佐米诱导治疗方案的选择由研究者自行决定，包括VTd、CyBorD和RVd等。非疾病进展患者在移植后D60接受两个28天/周期的VTd巩固治疗。本研究未计划进行维持治疗。在ASCT后D60、完成2个周期巩固治疗时和每3个月一次对所有患者进行评价，直至疾病进展或试验结束。疗效评估主要终点是研究者评估的缓解，在ASCT后第60天达到sCR或CR；不可评估的患者视为未达到CR。次要终点是联合方案的安全性、每个时间点的缓解、随机化后的最佳缓解和总缓解率、PFS和OS。在达到CR或VGPR的患者中，通过多参数流式细胞术(MFC)在至少2 X 10-5的灵敏度进行骨髓样本MRD评估；未达到≥VGPR的患者被为MRD阳性。研究结果患者共300例合适患者在47家IFM移植中心随机接受治疗，随机分配接受Bor-HDM（A组，n= 154）或HDM单药（B组，n= 146）作为移植前的预处理方案。患者的人口统计学和基线特征总结见表1。295例(98.3%)患者进行了FISH分析，包括17例患者(6.5%)存在17p缺失、31例(11.7%)存在t(4；14)易位。所有患者均接受了含硼替佐米诱导治疗，绝大多数(n= 262[(87.3%)])为VTd，其他治疗方案包括：，34例(11.3%)患者CyBorD、2例(0.7%)患者RVd、2例(0.7%)患者Vd。两组之间的诱导治疗方案和缓解非常平衡。研究暴露Bor-HDM组，154例患者中的151例(98%)接受了计划的预处理方案，随后移植；HDM组为98.5%。图2为患者分布。缓解移植后第60天两组的sCR/CR率（主要终点）无差异：Bor-HDM组为22.1%，HDM组为20.5%(HR= 1.06，P= 0.844)。对于所有预先规定的基线协变量，各分层的这些结果均一致（图3）。在≥VGPR患者中，移植后D60 MRD阴性率无差异(MFC，10-5)：分别为41.3%和39.4%（P= 0.864)。巩固治疗完成时，Bor-HDM组30.4%的患者达到≥CR缓解，而HDM组为31.9%（P= 0.626)。表2为不同时间点的缓解率及其改善情况。最佳缓解无差异：Bor-HDM组和HDM组≥VGPR率为 84.4%和82.9% (P= 0.75），≥CR率则为44.8%和42.5% (P= 0.727）。A组39.5%的患者在任何时间点达到MRD阴性，而B组为38.4%（P= 0.896）生存结局A组中位随访34.3个月，B组为35.8个月。Bor-HDM组中位PFS为34.0个月，HDM组中位PFS为29.6个月（校正HR= 0.82，P= 0.244）（图4）。两组的3年OS率估计值均为89.5%（校正HR= 1.28，P= 0.374)。植入和治疗毒性采集的CD34细胞数量分别为9.19 x 106个细胞/kg和9.14 x 106个细胞/kg；移植的CD34+细胞/kg中位数分别为3.45 x 106和3.38 x 106。无植入失败或延迟，且两组之间无差异。中性粒细胞（中性粒细胞绝对计数≥0.5 x 109/L）和血小板（20 x 109/L，未输血）均为中位12.0天恢复；至血小板恢复至≥50 x 109/L的中位时间分别为16.0和15.0天。未发生与预处理方案相关的死亡。数据总结见表3。关于毒性，47例患者（Bor-HDM组18.7%和HDM组13.1%）发生69次SAE，包括：1例肺栓塞、3例深静脉血栓形成、2例心力衰竭和2例心包炎；1例急性呼吸窘迫综合征、4例肺炎、1例急性肺水肿，1例隐源性机化性肺炎、3例肝胆系统疾病、2例红斑；1例可逆性后部脑病综合征、1例视神经炎和3例PNY、8例胃肠道疾病、17例感染和2例继发性恶性肿瘤（1例致死性AML和1例基底细胞癌）。几乎所有患者均发生治疗后出现的AE(TEAE)（A组96% vs B组93.8%），其中与预处理方案相关的TEAE无差异(93.3% vs 89.7%)；两组中3/4级TEAE的比例相似(54% vs 58.6%)。关注的数据见表3。在整个项目期间（包括移植和巩固），最常见（>10%）的3/4级AE（根据系统器官分类）为：血液及淋巴系统疾病(28.0% vs 33.8%)、胃肠系统疾病(20.0% vs 22.8%)、全身性疾病(18.0% vs 11.0%)和感染(12.0% vs 15.2%)。总体而言，Bor-HDM组46%的患者发生治疗后出现的PNY（所有等级），而对照组为29.7%。11例患者发生3/4级PNY或2级神经痛(4% vs 3.4%)。但应该注意的是，78例(26%)患者在随机化时便存在PNY。讨论本研究证实了在大剂量美法仑基础上加入硼替佐米作为预处理的安全性，未发生植入延迟或非预期毒性，但也未证实联合方案优于HDM单药：两组在移植后第60天或巩固治疗后的sCR/CR率无显著差异，且任何时间点的MRD阴性率也相似；此外随着随访时间的延长，联合方案也无PFS或OS优势，即使是高危患者。尽管近期的《Lancet Haematol》和《BLOOD》报道中，白消安联合美法仑的预处理方案在高危患者中优于单用美法仑，但作者认为，迄今为止，大剂量美法仑(200 mg/m2)仍是接受ASCT MM患者的标准预处理方案。此外在美法仑基础上添加更强效的蛋白酶体抑制剂而非硼替佐米也是一个思路，2018年报道的一项I/II期研究在复发患者中评价了卡非佐米联合美法仑预处理方案，具有良好的疗效和安全性。参考文献Murielle Roussel,et al.Bortezomib and high-dose melphalan conditioning regimen in frontline multiple myeloma an IFM randomized phase 3 study.Blood . 2022 May 5;139(18):2747-2757. doi: 10.1182/blood.2021014635.